Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома) является заболеванием системы крови и относится к парапротеинемическим лейкозам с преимущественной локализацией процесса в костном мозге.

Частота, факторы риска, механизмы

Частота миеломной болезни составляет 4 случая на 100000 населения в год, жен­щи­ны забо­левают в 3–4 ра­за ча­ще муж­чи­ны. Более часто она развивается в пожилом возрасте. Сред­ний воз­раст боль­ных составляет око­ло 70 лет.

Природа ми­е­лом­ной бо­лез­ни до сих пор не­из­ве­ст­на. Она от­но­сит­ся к низкопролиферативным опу­хо­лям. Допускается, что пред­ше­ст­вен­ни­ки ми­е­лом­ных кле­ток миг­ри­руют из гер­ми­наль­ных цент­ров лим­фа­ти­чес­ких уз­лов че­рез кровь в кост­ный мозг. Опу­хо­ле­вая про­ли­фе­ра­ция обусловлена кло­наль­ной экс­пан­сией пост­гер­ми­наль­ных В-кле­ток с ин­ва­ри­а­бель­ным типом ги­пер­му­та­ции ге­нов им­му­ног­ло­бу­ли­нов.

В развитии ми­е­лом­ной бо­лез­ни зна­че­ние придается вза­и­мо­дей­ствию не­оп­лас­ти­чес­ких кле­ток со стро­маль­ным мик­ро­ок­ру­же­ни­ем в кост­ном моз­ге, играющем ре­ша­ю­щую роль в опу­хо­ле­вой ад­ге­зии и не­о­ан­ги­о­ге­не­зе с на­ру­ше­ни­ем ба­лан­са меж­ду ос­те­об­лас­та­ми и ос­те­ок­лас­та­ми, а так­же цитокиновой сти­му­ля­цией опу­хо­ле­во­го рос­та (ин­тер­лей­кин-6 (ИЛ-6) и его ре­цеп­то­ры (sИЛ-6).  Вмес­те с дру­ги­ми ци­то­ки­на­ми (ИЛ-1?, ФНП-альфа, ИЛ-11 — ИЛ-?6) он сти­му­ли­ру­ет чрез­мер­ную ак­тив­ность ос­те­о­клас­тов, что имеет слествием резо­рб­цию кост­ной тка­ни. Важ­ная роль принадлежит уси­ле­нию вза­и­мо­дей­ствия меж­ду ре­цеп­то­ром (RANK) ак­ти­ва­то­ра ядер­но­го фак­то­ра-В (NF-?В), экспрес­си­ру­емым ос­те­ок­лас­та­ми и хонд­ро­ци­та­ми, и его ли­ган­дом (RANKL), экспрес­си­ру­емым ос­те­об­лас­та­ми, ак­ти­ви­ро­ван­ны­ми Т-клет­ка­ми и стро­мой кост­но­го моз­га. Как результат, сти­му­ли­ру­ют­ся выз­ре­ва­ние и ак­ти­ва­ция ос­те­ок­лас­тов. Кроме того, ос­те­оп­ро­те­ге­рин (OPG) клет­ок стро­мы кон­ку­ре­нт­но свя­зы­вается с RANKL вмес­то RANK, подавляя диф­фе­рен­цировку и ак­ти­ва­цию ос­те­ок­лас­тов. Значение принадлежит также мак­ро­фа­галь­ному вос­па­ли­тель­ному про­те­ину-1альфа (MIP-1альфа), стимулирующего миелоцито- и подавляющего эритроцитопоэз. Среди других факторов значение имеют со­су­дис­тый эн­до­те­ли­аль­ный фак­тор роста (VEGF), ос­нов­ной фак­тор рос­та фиб­роб­лас­тов (bFGF), фак­тор рос­та ге­па­то­ци­тов (HGF).

При миеломной болезни поражаются, главным образом, плоские кости (череп, рёбра, таз) и позвонки с резорбцией и остеопорозом с образованием полосей в местах разрастания миеломной ткани по типу (на рентгенограммах)  гладкостенных пробоин. Такие изменения могут обнаруживаться кроме плоских костей и  в других тканях.

С поражением костей связано снижение их опорных и прочностных свойств с вытекающими последствиями.

Нарушения кроветворения обуславливают снижение иммунитета, за которым следует присоединение инфекции, часто имеющей летальные последствия для больного.

 

Классификация миеломной болезни

По распространённости в костном мозге

  • диффузная,
  • диффузно-узловатая,
  • множественно-узловатая;

По клеточному составу

  • плазмоцитарная,
  • плазмобластная,
  • полиморфно-клеточная,
  • мелкоклеточная

По способности секретировать парапротеины и их виду

  • несекретирующая,
  • диклоновая,
  • Бенс-Джонса,
  • G-, A-, M-миелома.

Наиболее часто встречаются G-, A и Бенс-Джонса миелома, на которые приходится около 75%, 20% и 15 % все случаев.

Клиника

Резорбция и остеопороз в плос­ких кос­тях, поз­во­ноч­ни­ке, прок­си­маль­ных от­де­лах длин­ных труб­ча­тых кос­тей с деструкцией костной ткани вызывают локальные боли, снижение прочности костей, что приводит к развитию самопроизвольных переломов, в част­нос­ти, комп­рес­си­он­ных пе­ре­ло­мов поз­во­ноч­ни­ка. Комп­рес­сионным переломам со стороны позвоночника ча­ще все­го под­вер­га­ют­ся его то­ра­каль­ный и люм­баль­ный от­де­лы, с возможными де­фор­ма­циями по ти­пу "рыбь­е­го рта". При этом может развиваться комп­рес­сия спин­но­го моз­га с известными проявлениями в виде ра­ди­ку­ляр­ной боли, уси­ли­ва­ю­ща­я­ся при каш­ле и чи­ха­нии, мо­тор­ных и сен­сор­ных на­ру­ше­ний функ­ций мо­че­во­го пу­зы­ря, кишечника, и даже па­рап­ле­гией.

Остеопороз сис­тем­ный, с ос­теоли­ти­чес­ки­ми оча­га­ми без кра­е­во­го но­во­го кос­те­об­ра­зо­ва­ния, ха­рак­тер­но­го для ме­тас­та­зов.

С разрушением костной ткани и увеличением в крови концентрации кальция (гиперкальциемия) последний в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, легкие, слизистая желудка). Важ­ен уро­вень не об­ще­го, но ио­ни­зи­ро­ван­но­го каль­ция, так как дли­тель­ная бес­си­мп­том­ная ги­пер­каль­ци­е­мия мо­жет быть обусловлена его свя­зы­ва­ни­ем па­рап­ро­те­и­ном, ког­да уро­вень ио­ни­зи­ро­ван­но­го каль­ция ос­та­ет­ся нор­маль­ным. Ги­пер­каль­ци­е­мия сопровождается по­ли­у­рией, за­по­рами, тош­но­той, рвотой, может приводить к ле­тар­гии, моз­го­вым на­ру­ше­ниям, ко­ме.

Следствием парапротеинемий могут быть парапротеиноз различных органов и парапротеинемическая кома.

Поражение почек носит название миеломной нефропатии и обусловлено в значительной мере поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Она свидетельствует о неб­ла­гоп­ри­ят­ном прог­нозе за­бо­ле­ва­ния. В ее основе, помимо про­те­и­ну­рии, ги­пер­каль­ци­е­мия, ги­пе­ру­ри­ке­мия, ин­фек­ции, ами­ло­и­доз (наиболее часто при ми­е­ло­ме Бенс-Джон­СА).

Нарушения кроветворения имеют следствием анемию и снижение неспецифической и специфической иммунологической реактивности с высоким риском бактериальных инфекций.

Ане­мия большей частью нор­мох­ром­ная, и обус­лов­ле­на вы­тес­не­ни­ем рост­ков нор­маль­но­го ге­мо­по­э­за ми­е­лом­ны­ми клет­ка­ми. Кроме того, в ее развитии значение принадлежит снижению синтеза эрит­ро­по­э­ти­на, больше при развитии по­чеч­ной не­дос­та­точ­нос­ти.

Час­тые бак­те­ри­аль­ные ин­фек­ции, как проявления им­му­но­де­фи­ци­та, наиболее часто захватывают мо­че­вы­де­ли­тель­ную и дыхательную системы.

Они являются одними из основных не­пос­ре­д­ствен­ных при­чин смер­ти боль­ных.

Более редкими являются ге­мор­ра­ги­чес­кие осложнения, ги­пер­вис­коз­ный синд­ром, ами­ло­и­доз. Ге­мор­ра­ги­чес­кие осложнения связаны с при­об­ре­тен­ным де­фи­ци­том фак­то­ров свер­ты­ва­ния, ан­ти­тель­ной ак­тив­нос­тью па­рап­ро­те­и­на и на­ру­ше­ни­ем функ­ции тром­бо­ци­тов. Ги­пер­вис­коз­ный синд­ром помимо ге­мор­ра­ги­чес­ких про­яв­лений (си­ня­ки, пур­пу­ра на ко­же, кро­во­те­че­ния из сли­зис­тых обо­ло­чек но­са, де­сен, мат­ки и др.) соп­ро­вож­да­ет­ся нев­ро­ло­ги­чес­ки­ми и оф­таль­мо­ло­ги­чес­ки­ми расстройствами, приз­на­ка­ми ги­пер­во­ле­мии.

Диагностика предполагает пол­но­цен­ное рент­ге­новское, ядер­но-маг­нит­но-ре­зо­на­нс­но­е и/или по­зит­рон­э­мис­си­он­ное то­мог­ра­фическое исследование ске­ле­та.

Лабораторная и патоморфологическая диагностика основывается на об­щем ана­лизк кро­ви и мо­чи (с оп­ре­де­ле­ни­ем бел­ка Бенс-Джон­СА), оп­ре­де­ле­нии бел­ка и бел­ко­вых фрак­ций сы­во­рот­ки кро­ви или су­точ­ной мо­чи, уровней им­му­но­г­ло­бу­ли­нов сы­во­рот­ки кро­ви (не­фе­ло­мет­рия), а­пи­ра­ци­он­ной би­оп­сии кост­но­го моз­га с подс­че­том ми­е­лог­рам­мы, гис­то­ло­ги­чес­ком ис­сле­до­ва­нии кост­но­го моз­га пу­тем тре­па­но­би­оп­сии.

При установленном диагнозе миеломной болезни дополнительно определяют

клиренс  кре­а­ти­ни­на кро­ви, уровни каль­ция и дру­гих элект­ро­ли­тов сы­во­рот­ки кро­ви, уровень С-ре­ак­тив­но­го про­те­и­на кро­ви, урове­нь ?2-мик­рог­ло­бу­ли­на сы­во­рот­ки, активность лак­тат­де­гид­ро­ге­на­зы (ЛДГ), ци­то­ге­не­ти­чес­кое ис­сле­до­ва­ние плаз­ма­ти­чес­ких кле­ток, им­му­но­фе­но­ти­пич­ное - мо­но­нук­ле­ар­ных кле­ток пе­ри­фе­ри­чес­кой кро­ви. Оцениваются также индекс про­ли­фе­ра­ции плаз­ма­ти­чес­ких кле­ток, уровни ИЛ-6 и его раст­во­рен­ных ре­цеп­то­ров (sИЛ-6) в кро­ви, а также ан­ги­о­ген­ных ци­то­ки­нов (VEGF, HGF, bFGF).

Ди­аг­нос­ти­чес­кие кри­те­рии

Боль­шие:
- плаз­мо­ци­ты в би­оп­та­те тка­ней

- плаз­мо­ци­ты в кост­ном моз­ге более 30 %

- мо­нок­ло­наль­ный бе­лок в сы­во­рот­ке кро­ви: более 35,0 г/л IgG, более 20,0 г/л IgA и более 1,0 г/24 ч кю или гамма лег­ких це­пей в мо­че (про­те­и­ну­рия Бенс-Джон­са)
Ма­лые:
- плаз­мо­ци­ты в кост­ном моз­ге порядка 10-30 %

- мо­нок­ло­наль­ный бе­лок в мень­шем ко­ли­че­ст­ве, чем при кри­те­ри­ях боль­ших
- оча­ги ос­те­о­ли­зи­са в кос­тях

- со­дер­жа­ние нор­маль­ных им­му­ног­ло­бу­ли­нов: IgM <0,5 г/л; IgA < 1,0 г/л; IgG < 6,0 г/л.

Подт­ве­рж­де­ние ди­аг­но­за:

1 боль­шой кри­те­рий + 1 ма­лый кри­те­рий, или 3 малых кри­те­рия при обязательных двух первых.

Ди­аг­нос­ти­чес­кие кри­те­рии по Durie B.G.M., Kyle R. A. et al.

- плаз­мо­ци­ты в кост­ном моз­ге более10 % или плаз­мо­ци­то­мы в би­оп­та­те тка­ней
- мо­нок­ло­наль­ный про­те­и­н в кро­ви или мо­че (при от­су­т­ствии тре­бу­ет­ся более 30 % плаз­мо­ци­тов в кост­ном моз­ге)

- од­ин из ас­со­ци­иро­ван­ных с ми­е­лом­ной бо­лезнью приз­на­ков дис­фу­нк­ций ор­га­нов (ги­пер­каль­ци­е­мия более 105 мг/л, по­вы­ше­ние уровня кре­а­ти­ни­на крови более 20 мг/л, гемоглобин крови менее 100 г/л, ос­те­о­по­ро­з или ли­ти­чес­кие по­ра­же­ния кос­тей*).

*При на­ли­чии со­ли­тар­ной плаз­мо­ци­то­мы или толь­ко ос­те­о­по­ро­за (без пе­ре­ло­мов) тре­бу­ет­ся содержание плазмоцитов в костном мозге более 30 %.

Кри­те­рии MGUS тлеющей и вя­ло­текущей ми­е­ло­мы

В соответствии с кли­ни­чес­кими и ла­бо­ра­тор­ными признаками вы­де­ля­ют вя­ло­те­ку­щую (Indolent) и тле­ю­щую (Smoldering) ми­е­ло­мы, со­от­ве­т­ству­ющие ста­дии IA по Durie-Salmon.

Вя­ло­те­ку­щая ми­е­ло­ма:

- плаз­мо­ци­тоз кост­но­го моз­га более 30 %

- от­су­т­ствие или ограниченность кост­ных по­ра­же­ний без комп­рес­си­он­ных пе­ре­ло­мов
- уро­вни IgG менее 70 г/л и IgА - 50 г/л

- от­су­т­ствие ас­со­ци­иро­ван­ных приз­на­ков:

• об­щее сос­то­я­ние (шкала) более 70 %

• ге­мог­ло­бин более 100 г/л

• кальций сыворотки в норме

• кратинин сыворотки до 20 мг/л

• от­су­т­ствие ин­фек­ций.

Тле­ю­щая ми­е­ло­ма:

- в дополнение к кри­те­риям вя­ло­те­ку­щей ми­е­ло­мы:
- распространенность костных поражений до ?30 %

- доля плазматических клеток в костном мозге более10 %.

Критерии мо­нок­ло­наль­ной гам­ма­па­тии не­оп­ре­де­лен­но­го ге­не­за (MGUS)

- уро­вни IgG крови до 30 г/л, IgА – до 20 г/л

- уровень BJ-про­те­ин мочи менее 1 г/24 ч

- доля плазматических клеток в костном мозге до %

- от­су­т­ствие кост­ных по­ра­же­ний и дру­гих признаков, включая ане­мию, ги­пер­каль­ци­е­мию и почечную не­дос­та­точ­нос­ть

- от­су­т­ствие кли­ни­чес­ких и ла­бо­ра­тор­ных приз­на­ков ами­ло­и­до­за или бо­лез­ни от­ло­же­ния лег­ких це­пей им­му­но­гло­бу­ли­нов.

В диагностике миеломной болезни важно пом­нить, что сек­ре­ция па­рап­ро­те­и­на характерна также для кост­ной и экстра­ме­дул­ляр­ной плаз­мо­ци­то­мы, мак­рог­ло­бу­ли­не­мии Валь­де­н­стре­ма, бо­лезни тя­же­лых це­пей. Встре­ча­ет­ся она при хро­ни­чес­кой лим­фо­лей­ке­мии, не­хо­дж­ки­нс­ких лим­фо­мах, сис­тем­ных за­бо­ле­ва­ни­ях со­е­ди­ни­тель­ной тка­ни, пер­вич­ном ами­ло­и­до­зе, ра­ко­вых опу­хо­лях толс­той киш­ки, лег­ких, прос­та­ты, по­ра­же­ни­ях пе­че­ни, сар­ко­и­до­зе, бо­лез­ни Го­ше, синд­ро­ме Шег­ре­на, бо­лез­ни хо­ло­до­вых аг­глю­ти­ни­нов.

Ми­е­лом­ную бо­лезнь диф­фе­рен­ци­руют с ме­тас­та­за­ми ра­ка в кос­ти, фиб­роз­ной ос­те­о­ди­ст­ро­фи­ей (бо­лезнь Рек­ли­нг­га­у­зе­на), бо­лезнью Пед­же­та, кост­ной ан­ги­о­мой.

Лечение

Постановка диагноза предполагает необходимость начала лечения. Главным критерием начала специфического лечения являются признаки поражения органов мишеней.

В обычной клинической практике это акроним (слово из первых букв ведущих клинических признаков заболевания) «CRAB» :, где С – calcemia или гиперкальциемия, R - renal insufficiency или почечная недостаточность, А - anemia или анемия и В - bone lesions или поражение костей.

Выжидательная тактика возможна лишь в случаях индолентной (вялотекущей) миеломы без клинических признаков заболевания. За ними устанавливают динамическое наблюдение, и при прогрессии заболевания начинают лечение.

В настоящее время не существует единой концепции лечения множественной миеломы.

Основным методом лечения является химиотерапия.

При ограниченном распространении и более благоприятном прогнозе используется монохимиотерапия.

Прежде всего это малфалан (М) , который наиболее часто используется в схеме МП (M+P): мелфалан 0,25 мг/кг (9 мг/м2) и преднизолон (Р) 1-2 мг/кг внутрь ежедневно курсами  1-7 или 1-10 дни с интервалами между курсами в 4-6 недель, продолжительность которых определяется степенью миелотоксичности. Положительный клинический ответ на лечение М по программе МП показывают около половины пациентов, но полная ремиссия наступает не более, чем у 3 % из них. Общая выживаемость при такой терапии составляет в среднем 29 месяцев.

Следующая схема терапии построена на циклофосфамиде в режиме по 400 мг через сутки по 200 мг ежесутокчно или по 300 мг/ м2 раз в неделю до полной курсовой дозы 6-10 г. Циклофосфамид также может сочетаться с преднизолоном в дозах выше описанной схемы.

Полихимиотерапия проводится по программам M M2 (VBMCP) и VAD при более распространенном характере заболевания с более тяжелым прогнозом, которые по мнению большинства  не превосходят программу МП ни по числу, ни по продолжительности ремиссий, ни по общей выживаемости.

Программа M2 (VBMCP) состоит из винкристина 1,4 мг/м2 в/в первые сутки, кармустина  (BCNU)  20 мг в/в первые сутки, мелфалана 8 мг/м2 перорально 1-7 сутки, циклофосфамида 400 мг/м2 в/в в первые сутки и преднизолона 40 мг/м2 перорально 1-7 сутки.

Программа ВАД (VAD) включает винкристин в дозе 0 ,4 мг/сутки 1-4 сутки в виде постоянной в/в инфузии, адриамицин (доксорубицин) в дозе 9 мг/м2/сутки 1-4 сутки в виде постоянной в/в инфузии, дексаметазон в дозе 40 мг/сутки перорально или в/в 1-4, 9-12, 17-20 сутки.

В ка­че­ст­ве "те­ра­пии спа­се­ния" реф­рак­тер­ных фор­м ми­е­лом­ной бо­лез­ни все чаще используется та­ли­до­ми­д в до­зе от 100 до 800 мг/сут, в том числе в комбинации с дек­са­ме­та­зо­ном, мел­фа­ла­ном или схе­ма­ми по­ли­хи­ми­о­те­ра­пии.

Отправить ответ

Оставьте первый комментарий!

Сообщать
avatar